Iako je multipla skleroza otkrivena prije vijek i po, uzrok nastanka još uvijek nije poznat. Smatra se da je, najvjerovatnije, pojava multiple skleroze rezultat interakcije ekoloških faktora sredine i genetičke predispozicije.
     Osobe koje žive blizu ekvatora mnogo manje obolijevaju od ostalih. Multipla skleroza pet puta je učestalija u klimatskim uslovima koji vladaju u sjevernim djelovima Sjedinjenih Američkih Država , Kanadi i Evropi nego u tropskim regijama i Dalekom istoku.
     Klima, sunce i uzimanje vitamina D u brojnim istraživanjima se navode kao mogući razlozi postavljanja učestalosti multiple skleroze. Najugroženiji narodi i rase od oboljenja multiple skleroze su Evropski narodi, dok su romi „zaštićena“ rasa.
     U Crnoj Gori epicentar oboljevanja je Bijelo Polje, a na drugom mjestu sa visokim rizikom je Nikšić, pa Berane.

   Bolest se češće javlja u višoj socioekonomskoj grupi. Uzroci koji neposredno utiču na nastanak multiple skleroze su i faktori okoline, hiruške operacije, anestezija, domaći ljubimci, živa ili srebrni amalgam.
    Genetička predispozicija može objasniti samo dio epidemioloških razlika u učestalosti multiple skleroze, kao što su visoka učestalost bolesti u nekim porodicama, odnosno smanjeni rizik zavisnosti o genetičkim uticajima kod udaljenih srodnika, ali ne objašnjava pojavu multiple skleroze. Najveći rizik od oboljevanja nose rođena braća i sestre, dok je rizik mnogo manji za njihovo potomstvo.

        Mnogi istraživači smatraju da je multipla skleroza autoimuna bolest u kojoj organizam, preko imunog sistema, stvara odbrambene mehanizme protiv vlastitog tkiva. U slučaju multiple skleroze to je mjelin, a uzročni faktor – „okidač“ iz okruženja bi mogao da bude neki virus.
     Osobe koje imaju jedan od sledećih poremećeja: bolest štitne žlijezde (hipertireoza), dijabetes tipa I, zapaljenske bolesti crijeva (kronova bolest, ulcerozni kolitis) itd...posjeduju veću vjerovatnoću da će se kod njih, kao komplikacija osnovne bolesti, razviti multipla skleroza.